• facebook
  • linkedin
  • youtube

Булак: Medical Micro

COVID-19 тутангандан кийин, эки мРНК вакцинасы маркетинг үчүн бат эле жактырылды, бул нуклеиндик кислота препараттарын иштеп чыгууга көбүрөөк көңүл бурду.Акыркы жылдарда блокбастердик дарыга айланышы мүмкүн болгон бир катар нуклеин кислотасы препараттары жүрөк жана зат алмашуу ооруларын, боор ооруларын жана ар кандай сейрек кездешүүчү ооруларды камтыган клиникалык маалыматтарды жарыялашты.Нуклеин кислотасынын дарылары кийинки кичинекей молекулалуу дарылар жана антитело препараттары болуп калышы күтүлүүдө.Үчүнчү ири дары түрү.

срочно 1

Нуклеин кислотасынын дары категориясы

Нуклеин кислотасы – көптөгөн нуклеотиддердин полимеризациясынан пайда болгон биологиялык макромолекулярдык кошулма жана жашоонун эң негизги заттарынын бири.Нуклеиндик кислота препараттары – бул ген деңгээлиндеги ооруларды дарылоо үчүн ооруну пайда кылуучу максаттуу гендерге же максаттуу mRNAларга түздөн-түз таасир эте турган ар кандай функциялары бар ар түрдүү олигорибонуклеотиддердин (РНК) же олигодезоксирибонуклеотиддердин (ДНК) ролу.

срочно 2

▲ДНКдан РНКга протеинге чейин синтез процесси (Сүрөт булагы: bing)

 

Азыркы учурда негизги нуклеиндик кислота препараттарына антисенстик нуклеин кислотасы (АСО), кичине интерференциялоочу РНК (siRNA), микроРНК (миРНК), кичине активдештирүүчү РНК (саРНК), кабарчы РНК (мРНК), аптамер жана рибозима кирет., Антитело нуклеин кислотасынын конъюгацияланган препараттары (ARC) ж.б.

mRNA тышкары, изилдөө жана башка нуклеиндик кислота дарыларды иштеп чыгуу, ошондой эле акыркы жылдары көбүрөөк көңүл бурулду.2018-жылы дүйнөдөгү биринчи siRNA препараты (Патисиран) жактырылган жана ал LNP жеткирүү системасын колдонгон биринчи нуклеин кислотасы болгон.Акыркы жылдары, нуклеиндик кислота дарылардын рыноктук ылдамдыгы да тездеди.2018-2020-жылдары эле 4 siRNA дары бар, үч ASO дары бекитилген (FDA жана EMA).Мындан тышкары, Aptamer, miRNA жана башка тармактарда да клиникалык баскычта көптөгөн дары бар.

срочно 1

Нуклеин кислотасынын дарыларынын артыкчылыктары жана кыйынчылыктары

1980-жылдардан баштап максаттуу жаңы дарыларды изилдөө жана иштеп чыгуу акырындык менен кеңейип, көп сандагы жаңы дарылар ачылды;салттуу чакан молекулалуу химиялык дары жана антитело дары эки максаттуу белокторду байланыштырып, фармакологиялык таасир көрсөтөт.Максаттуу протеиндер ферменттер, рецепторлор, ион каналдары ж.

Чакан молекулалуу дарылар өндүрүштүн жеңил, оозеки кабыл алынышы, жакшыраак фармакокинетикалык касиеттери жана клетка мембраналары аркылуу оңой өтүү артыкчылыктарына ээ болсо да, алардын өнүгүшүнө максаттуу заттын дарыга жөндөмдүүлүгү (жана максаттуу белоктун тиешелүү чөнтөк түзүлүшү жана өлчөмү бар же жокпу) таасир этет., Тереңдик, полярдуулук ж.б.);Nature2018 журналындагы макалага ылайык, адамдын геному тарабынан коддолгон ~ 20 000 протеиндин 3 000и гана дары боло алат жана 700дө гана тиешелүү дарылар иштелип чыккан (Негизинен кичинекей молекулалуу химиялык заттар).

Нуклеин кислотасынын дары-дармектеринин эң чоң артыкчылыгы – нуклеин кислотасынын базалык ырааттуулугун өзгөртүү менен гана ар кандай дарыларды иштеп чыгууга болот.Салттуу белок деңгээлинде иштеген дарылар менен салыштырганда, анын иштеп чыгуу процесси жөнөкөй, эффективдүү жана биологиялык жактан өзгөчө;геномдук ДНК деңгээлиндеги дарылоо менен салыштырганда, нуклеиндик кислота препараттары гендердин интеграциялануу коркунучуна ээ эмес жана дарылоо учурунда ийкемдүү.Дарылоону дарылоонун кереги жок болгондо токтотсо болот.

Нуклеиндик кислотанын препараттары жогорку өзгөчөлүк, жогорку эффективдүүлүк жана узак мөөнөттүү эффект сыяктуу ачык артыкчылыктарга ээ.Бирок, көптөгөн артыкчылыктары жана тездетилген өнүгүүсү менен нуклеиндик кислота препараттары да ар кандай кыйынчылыктарга туш болушат.

Алардын бири - нуклеиндик кислотанын препараттарынын туруктуулугун жогорулатуу жана иммуногендүүлүктү азайтуу үчүн РНКны өзгөртүү.

Экинчиси - нуклеин кислотасын өткөрүү процессинде РНКнын туруктуулугун камсыз кылуу үчүн ташыгычтарды жана нуклеин кислотасынын препараттарын максаттуу клеткаларга/максаттуу органдарга жетүү үчүн иштеп чыгуу;

Үчүнчүсү – дарыларды жеткирүү системасын жакшыртуу.Төмөн дозалар менен эле эффектке жетүү үчүн дары-дармектерди жеткирүү системасын кантип жакшыртуу керек.

срочно 1

Нуклеин кислотасынын препараттарын химиялык модификациялоо

Экзогендик нуклеиндик кислотанын дарылары организмге кирүү үчүн көптөгөн тоскоолдуктарды жеңип, роль ойношу керек.Бул тоскоолдуктар нуклеиндик кислота препараттарын иштеп чыгууда да кыйынчылыктарды жаратты.Бирок жаңы технологиялардын өнүгүшү менен кээ бир көйгөйлөр химиялык модификация менен чечилип калган.Ал эми жеткирүү системасынын технологиясынын ачылышы нуклеиндик кислота препараттарын иштеп чыгууда маанилүү роль ойноду.

Химиялык модификация РНК препараттарынын эндогендик эндонуклеазалар жана экзонуклеазалар тарабынан бузулууга туруштук берүү жөндөмдүүлүгүн күчөтүп, дарылардын эффективдүүлүгүн кыйла жогорулатат.siRNA дарылары үчүн химиялык модификация, ошондой эле максаттуу RNAi активдүүлүгүн азайтуу үчүн алардын антисенстик жиптеринин селективдүүлүгүн жогорулата алат жана жеткирүү мүмкүнчүлүктөрүн жогорулатуу үчүн физикалык жана химиялык касиеттерин өзгөртө алат.

1. Канттын химиялык модификациясы

Нуклеин кислотасынын препараттарын иштеп чыгуунун алгачкы этабында көптөгөн нуклеиндик кислота бирикмелери in vitro жакшы биологиялык активдүүлүгүн көрсөтүшкөн, бирок алардын in vivo активдүүлүгү абдан төмөндөгөн же толугу менен жоголгон.Негизги себеби, өзгөртүлбөгөн нуклеиндик кислоталар организмдеги ферменттер же башка эндогендик заттар тарабынан оңой ажырайт.Канттын химиялык модификациясы негизинен канттын 2-позициядагы гидроксилинин (2'OH) метоксиге (2'OMe), фторга (F) же (2'MOE) өзгөртүүнү камтыйт.Бул өзгөртүүлөр активдүүлүктү жана тандоону ийгиликтүү жогорулата алат, максаттан тышкаркы таасирлерди азайтат жана терс таасирлерди азайтат.

срочно 3

▲Канттын химиялык модификациясы (сүрөт булагы: 4-маалымат)

2. Фосфор кислотасынын скелетинин модификациясы

Фосфат омурткасынын эң көп колдонулган химиялык модификациясы - фосфоротиоат, башкача айтканда, нуклеотиддин фосфат сөөктөрүндөгү көпүрө эмес кычкылтек күкүрт менен алмаштырылат (PS модификациясы).PS модификациясы нуклеазалардын деградациясына туруштук бере алат жана нуклеиндик кислотанын препараттары менен плазма белокторунун өз ара аракеттенүүсүн күчөтөт.Байланыш жөндөмдүүлүгү, бөйрөк клиренс ылдамдыгын азайтат жана жарым ажыроо мөөнөтүн жогорулатат.

срочно 4

▲Фосфоротиоаттын трансформациясы (сүрөт булагы: 4-маалымат)

PS нуклеиндик кислоталардын жана максаттуу гендердин жакындыгын азайтышы мүмкүн болсо да, PS модификациясы көбүрөөк гидрофобдук жана туруктуу, ошондуктан ал дагы эле кичинекей нуклеиндик кислоталар жана антисенс нуклеиндик кислоталар менен кийлигишүүдө маанилүү модификация болуп саналат.

3. Рибозанын беш мүчөлүү шакекчесинин модификациясы

Рибозанын беш мүчөлүү шакекчесинин модификациясы үчүнчү муундагы химиялык модификация деп аталат, анын ичинде көпүрөлүү нуклеин кислотасы менен кулпуланган нуклеин кислотасы БНКсы, пептиддик нуклеин кислотасы PNA, фосфородиамид морфолино олигонуклеотид PMO, бул модификациялар нуклеиндик кислотанын дары-дармектеринин туруктуулугун жана нуклеиндик кислотанын туруктуулугун андан ары күчөтөт.

4. Башка химиялык модификациялар

Нуклеиндик кычкыл дарылардын ар кандай муктаждыктарына жооп кылып, изилдөөчүлөр нуклеин кислоталарынын препараттарынын туруктуулугун жогорулатуу үчүн негиздерге жана нуклеотиддик чынжырларга өзгөртүүлөр жана өзгөртүүлөр киргизишет.

Буга чейин, FDA тарабынан бекитилген бардык РНК-максаттуу дарылар химиялык модификациянын пайдалуулугун колдогон, химиялык инженердик РНКнын аналогдору болуп саналат.Белгилүү химиялык модификациялык категориялар үчүн бир катарлуу олигонуклеотиддер ырааттуулугу боюнча гана айырмаланат, бирок алардын бардыгы окшош физикалык жана химиялык касиеттерге ээ, ошондуктан жалпы фармакокинетика жана биологиялык касиеттерге ээ.

Нуклеиндик кычкыл дарыларды жеткирүү жана берүү

Химиялык модификацияга гана таянган нуклеиндик кислота препараттары дагы эле кан айланууда тез бузулат, максаттуу ткандарда топтоо оңой эмес жана цитоплазмадагы таасир этүүчү жерге жетүү үчүн максаттуу клетканын мембранасына эффективдүү өтүү оңой эмес.Ошондуктан, жеткирүү системасынын күчү керек.

Азыркы учурда нуклеин кислотасынын дары-дармектеринин векторлору негизинен вирустук жана вирустук эмес векторлор болуп бөлүнөт.Биринчисине аденовирус менен байланышкан вирус (AAV), лентивирус, аденовирус жана ретровирус ж.б. кирет. Аларга липиддерди ташыгычтар, весикулалар жана ушул сыяктуулар кирет.Сатылып жаткан дары-дармектердин көз карашынан алганда, вирустук векторлор жана липиддерди алып жүрүүчүлөр mRNA препараттарын жеткирүүдө жетилген, ал эми кичинекей нуклеиндик кислота препараттары көбүрөөк алып жүрүүчүлөрдү же липосомалар же GalNAc сыяктуу технологиялык платформаларды колдонушат.

Бүгүнкү күнгө чейин, көпчүлүк нуклеотиддик терапия, анын ичинде дээрлик бардык бекитилген нуклеиндик кислота препараттары, көз, жүлүн жана боор сыяктуу жергиликтүү деңгээлде колдонулат.Нуклеотиддер, адатта, ири гидрофилдик полианиондор болуп саналат жана бул касиети алар плазма мембранасынан оңой өтө албайт дегенди билдирет.Ошол эле учурда, олигонуклеотиддердин негизиндеги дары-дармектер, адатта, кан-мээ тосмосун (BBB) ​​кесип өтө албайт, ошондуктан борбордук толкунданып системасына (ЦНС) жеткирүү нуклеиндик кислота дары үчүн кийинки кыйынчылык болуп саналат.

Белгилей кетсек, нуклеин кислотасынын ырааттуулугун долбоорлоо жана нуклеин кислотасын модификациялоо азыркы учурда бул тармактагы изилдөөчүлөрдүн көңүл чордонунда.Химиялык модификация үчүн, химиялык жактан өзгөртүлгөн нуклеин кислотасы, табигый эмес нуклеин кислотасынын ырааттуулугун долбоорлоо же жакшыртуу, нуклеин кислотасынын курамы, вектордук түзүлүш, нуклеин кислотасын синтездөө ыкмалары, ж.б. Техникалык предметтер жалпысынан патентке жарамдуу өтүнмө объектилери болуп саналат.

Мисал катары жаңы коронавирусту алалы.Анын РНКсы табиятта табигый түрдө бар зат болгондуктан, “жаңы коронавирустун РНКсына” патент берилбейт.Бирок, эгерде илимий изилдөөчү биринчи жолу жаңы коронавирустан технологияда белгилүү болбогон РНКны же фрагменттерди бөлүп алса же бөлүп алса жана аны колдонсо (мисалы, аны вакцинага айландырса), анда нуклеин кислотасына да, вакцинага да мыйзамга ылайык патенттик укук берилиши мүмкүн.Мындан тышкары, жаңы коронавирусту изилдөөдө жасалма синтезделген нуклеин кислотасынын молекулалары, мисалы, праймерлер, зонддор, сгРНКлар, векторлор ж.

срочно 1

Корутунду сөздөр

 

Салттуу кичинекей молекулалуу химиялык препараттардын механизминен жана антитело дарыларынан айырмаланып, нуклеиндик кислота препараттары дары-дармектин ачылышын протеиндерден мурун генетикалык деңгээлге чейин узарта алат.Көрсөтмөлөрдүн тынымсыз кеңейиши жана жеткирүү жана модификациялоо технологияларынын тынымсыз өркүндөтүлүшү менен нуклеин кислотасынын дарылары оорулууларды көбүрөөк популяризациялайт жана чындап эле майда молекулалуу химиялык препараттардан жана антитело препараттарынан кийин жарылуучу продуктулардын дагы бир классына айланат.

Маалымдама материалдар:

1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se

2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-and-sclerotporemmental

3. Лю Си, Сун Фан, Тао Цичанг;Акыл устаз."Нуклеин кислотасынын дары-дармектеринин патентке жөндөмдүүлүгүн талдоо"

4. CICC: нуклеиндик кислота препараттары, убакыт келди

Тектеш продуктылар:

Cell Direct RT-qPCR комплекти

Mouse Tail Direct PCR комплекти

Animal Tissue Direct PCR комплекти


Посттун убактысы: 2021-жылдын 24-сентябрына чейин