Молекулярдык биология технологиясынын тынымсыз өнүгүшү менен ген мутациялары менен кемчиликтер менен оорулардын ортосундагы байланыш барган сайын тереңирээк түшүнүккө ээ болду.Нуклеиндик кислоталар ооруларды диагностикалоодо жана дарылоодо колдонуу үчүн чоң потенциалы менен көп көңүл бурган.Нуклеиндик кычкыл дарылар ооруларды дарылоо функциялары менен жасалма синтезделген ДНК же РНК фрагменттерин билдирет.Мындай дары-дармектер түздөн-түз ооруну пайда кылуучу максаттуу гендерге же ооруну пайда кылуучу максаттуу mRNAларга таасир этиши мүмкүн жана ген деңгээлинде ооруларды дарылоодо роль ойной алат.Салттуу чакан молекулалуу дарылар жана антитело препараттары менен салыштырганда, нуклеиндик кислота дарылар тамырдан келген ооруну пайда кылуучу гендердин экспрессиясын жөнгө сала алат жана "симптомдорду дарылоо жана түпкү себебин айыктыруу" өзгөчөлүктөрүнө ээ.Нуклеин кислотасынын дарылары да жогорку эффективдүүлүк, аз уулуулугу жана жогорку өзгөчөлүгү сыяктуу ачык артыкчылыктарга ээ.1998-жылы биринчи нуклеин кислотасы препараты фомивирсен натрий пайда болгондон бери, көптөгөн нуклеиндик кислота препараттары клиникалык дарылоо үчүн бекитилген.

Учурда дүйнөлүк рынокто нуклеин кислотасынын дарылары негизинен антисенс нуклеиндик кислота (ASO), кичинекей интерференцияланган РНК (siRNA) жана нуклеин кислотасынын аптамерлерин камтыйт.Нуклеин кислотасынын аптамерлерин кошпогондо (30 нуклеотидден ашышы мүмкүн), нуклеин кислотасынын препараттары, адатта, 12-30 нуклеотидден турган олигонуклеотиддер болуп саналат, ошондой эле олигонуклеотиддик дарылар деп аталат.Мындан тышкары, миРНКлар, рибозимдер жана дезоксирибозимдер ар кандай ооруларды дарылоодо чоң өнүгүү маанисин көрсөтүштү.Нуклеиндик кислотанын препараттары бүгүнкү күндө биомедицинаны изилдөөдө жана өнүктүрүүдө эң келечектүү тармактардын бири болуп калды.

Бекитилген нуклеиндик кислота препараттарынын мисалдары

Антисенс нуклеин кислотасы

Антисенс технологиясы – максаттуу гендердин экспрессиясын атайын жөнгө салуу үчүн организм тарабынан жасалма синтезделген же синтезделген спецификалык комплементарлык ДНК же РНК фрагменттерин колдонуу менен Уотсон-Крик базасын толуктоо принцибине негизделген жаңы дарыларды иштеп чыгуу технологиясы.Антисенс нуклеиндик кислота максаттуу РНКны толуктоочу базалык ырааттуулукка ээ жана аны менен атайын байланыша алат.Антисенс нуклеиндик кислоталар негизинен антисенс ДНК, антисенс РНК жана рибозимдерди камтыйт.Алардын арасында антисенстик ДНКнын жогорку туруктуулугунун жана арзандыгынын өзгөчөлүктөрүнөн улам антисенстик ДНК антисенстик нуклеиндик кислота препараттарын азыркы изилдөөдө жана колдонууда үстөмдүк кылуучу позицияны ээлейт.

Fomivirsen натрий (соода аты Vitravene) Ionis Novartis тарабынан иштелип чыккан.1998-жылдын августунда, FDA аны иммундук жетишсиздиги бар бейтаптарда (негизинен СПИД менен ооруган бейтаптарда) цитомегаловирустук ретинитти дарылоо үчүн бекитип, биринчи нуклеин кислотасынын дары-дармектери сатылган.Фомивирсен конкреттүү mRNA (IE2) менен байланышып, CMVнин жарым-жартылай белок экспрессиясын ингибирлейт, ошону менен терапиялык эффекттерге жетүү үчүн вирустук гендердин экспрессиясын жөнгө салат.Бирок, бейтаптардын санын бир топ кыскарткан жогорку эффективдүү антиретровирустук терапиянын пайда болушуна байланыштуу, 2002 жана 2006-жылдары Novartis тиешелүүлүгүнө жараша Европада жана Америка Кошмо Штаттарында Fomivirsen дары-дармектеринин рыноктук уруксатын жокко чыгарган жана продукт базардан токтотулган.

Mipomersen натрий (соода аты Kynamro) French компаниясы Genzyme тарабынан иштелип чыккан ASO дары болуп саналат.2013-жылдын январында FDA аны гомозиготалуу үй-бүлөлүк гиперхолестеринемияны дарылоо үчүн бекиткен.Мипомерсен ApoB-100 протеининин (аполипопротеиндин) экспрессиясын ApoB-100mRNA менен байланыштыруу менен ингибирлейт, ошону менен адамдагы аз тыгыздыктагы липопротеиндердин холестеринин, аз тыгыздыктагы липопротеиндерди жана башка көрсөткүчтөрдү олуттуу төмөндөтөт, бирок боордун уулуулугу сыяктуу терс таасирлерден улам, ошол эле күнү EMA лицензиясын 12-декабрда сатуудан баш тартты. дары.

2016-жылдын сентябрында Дюшенндин булчуң дистрофиясын (DMD) дарылоо үчүн Сарепта тарабынан иштелип чыккан Eteplirsen (соода аты Exon 51) FDA тарабынан жактырылган.DMD менен ооругандар денедеги DMD гениндеги мутациялардан улам функционалдык антиатрофиялык протеинди экспрессиялай алышпайт.Eteplirsen атайын белоктун алдын ала кабарчы РНК (Pre-mRNA) 51 экзону менен байланыштырат, экзон 51 жок кылат жана кээ бир ылдый гендерди калыбына келтирет. Терапевтикалык эффектке жетүү үчүн дистрофиндин бир бөлүгүн алуу үчүн нормалдуу экспрессия, транскрипция жана которуу.

Nusinersen - Spinraza тарабынан жүлүн булчуңдарынын атрофиясын дарылоо үчүн иштелип чыккан ASO препараты жана FDA тарабынан 2016-жылдын 23-декабрында бекитилген. 2018-жылы Tegsedi тарабынан иштелип чыккан Inotesen чоңдордун тукум куума транстиретин амилоидозын дарылоо үчүн FDA тарабынан бекитилген.2019-жылы Сарепта тарабынан Duchenne булчуң дистрофиясын дарылоо үчүн иштелип чыккан Голодирсен FDA тарабынан жактырылган.Бул Eteplirsen сыяктуу эле иш-аракет механизмине ээ, жана анын иш-сайты экзон болуп калат 53. Ошол эле жылы, Volanesorsen, биргелешип Ionisand Akcea үй-бүлөлүк hyperchylomicronemia дарылоо үчүн иштелип чыккан, Europe Medicines агенттиги (EMA) тарабынан бекитилген.Volanesorsen apolipoprotein C-Ⅲ өндүрүшүн бөгөт коюу менен triglyceride зат жөнгө салат, бирок ал ошондой эле тромбоцит көлөмүн төмөндөтүү терс таасири бар.

Defibrotide Jazz тарабынан иштелип чыккан плазмин касиеттери менен олигонуклеотид аралашмасы болуп саналат.Анын курамында 90% ДНК бир тилкелүү ДНК жана 10% ДНК эки тилкелүү.Бул 2013-жылы EMA тарабынан бекитилген жана кийинчерээк катуу боор веналарды дарылоо үчүн FDA тарабынан бекитилген.Окклюзивдүү оору.Дефибротид плазминдин активдүүлүгүн жогорулатат, плазминоген активаторун көбөйтөт, тромбомодулиндин жогорулашына көмөктөшөт жана терапиялык эффекттерге жетүү үчүн фон Виллебранд факторунун жана плазминоген активаторунун ингибиторлорунун экспрессиясын азайтат.

siRNA     

siRNA - максаттуу РНКны кесүү аркылуу өндүрүлгөн белгилүү бир узундуктагы жана ырааттуулугу бар РНКнын кичинекей фрагменти.Бул siRNAs атайын максаттуу mRNA деградациясын индукциялайт жана генди өчүрүү эффекттерине жетише алат.Химиялык кичинекей молекулалуу дарылар менен салыштырганда, siRNA препараттарынын генди өчүрүү эффекти жогорку өзгөчөлүккө жана эффективдүүлүккө ээ.

2018-жылдын 11-августунда биринчи siRNA дары патисиран (соода аты Onpattro) FDA тарабынан жактырылган жана расмий түрдө ишке киргизилген.Бул РНК интерференция технологиясын өнүктүрүү тарыхындагы негизги этаптардын бири.Patisiran Sanofi туунду Alnylam жана Genzyme тарабынан биргелешип иштелип чыккан.Бул тукум куучулук тироксин менен шартталган амилоидозду дарылоо үчүн siRNA дары.2019-жылы гивосиран (соодалык аты Givlaari) FDA тарабынан чоңдордогу курч боор порфириясын дарылоо үчүн экинчи siRNA дары катары бекитилген.2020-жылы Alnylam балдарды жана чоңдорду дарылоо үчүн биринчи типтеги дары-дармекти иштеп чыккан.жогорку оксалурия менен Lumasiran FDA тарабынан бекитилген.2020-жылдын декабрь айында Novartis жана Alnylam тарабынан биргелешип чоңдордун гиперхолестеринемиясын же аралаш дислипидемияны дарылоо үчүн иштелип чыккан Inclisiran EMA тарабынан жактырылган.

Aptamer

Нуклеиндик кислотанын аптамерлери – бул кичинекей органикалык молекулалар, ДНК, РНК, полипептиддер же протеиндер сыяктуу ар кандай максаттуу молекулалар менен тыгыз байланышта боло турган олигонуклеотиддер.Антителолор менен салыштырганда, нуклеиндик кислота аптамерлери жөнөкөй синтездин мүнөздөмөлөрүнө, арзаныраак баага жана максаттардын кеңири спектрине ээ жана ооруну диагностикалоодо, дарылоодо жана алдын алууда дарыларды колдонуу үчүн кеңири мүмкүнчүлүккө ээ.

Пегаптаниб – Valeant тарабынан нымдуу курактык макулярдык дегенерацияны дарылоо үчүн иштелип чыккан биринчи нуклеин кислотасы аптамер препараты жана 2004-жылы FDA тарабынан жактырылган. Кийинчерээк ал EMA жана PMDA тарабынан 2006-жылдын январында жана 2008-жылдын июлунда жактырылган жана рынокко чыккан.Пегаптаниб терапиялык эффекттерге жетүү үчүн мейкиндик структурасы менен тамырдын эндотелий өсүү факторунун айкалышы аркылуу ангиогенезди бөгөттөйт.Ошондон бери, ал окшош дары Lucentis атаандаштыкка туш болуп, анын рыноктук үлүшү бир топ төмөндөдү.

Нуклеиндик кислотанын дары-дармектер клиникалык дары жана жаңы дары рыногунда өзгөчө айыктыруучу таасири жана кыска өнүгүү циклинен улам ысык чекит болуп калды.Өнүгүп келе жаткан дары катары, ал мүмкүнчүлүктөр алдында кыйынчылыктарга туш болот.Өзүнүн экзогендик мүнөздөмөлөрүнөн улам нуклеиндик кислоталардын өзгөчөлүгү, туруктуулугу жана эффективдүү жеткирилиши олигонуклеотиддердин жогорку эффективдүү нуклеиндик кислота препараттары боло алаар-албасын аныктоонун негизги критерийи болуп калды.Максаттан тышкаркы таасирлер ар дайым нуклеиндик кислоталардын препараттарынын негизги пункту болуп келген, аны четке кагууга болбойт.Бирок, нуклеиндик кислота препараттары тамырдан келген ооруну пайда кылуучу гендердин экспрессиясына таасир этиши мүмкүн жана "негизги себепти дарылоо жана симптомдорду дарылоо" өзгөчөлүктөрүнө ээ болгон бир базалык деңгээлде ырааттуулуктун өзгөчөлүгүнө жетише алат.Барган сайын көп оорулардын өзгөрмөлүүлүгүн эске алуу менен, генетикалык дарылоо гана туруктуу натыйжаларга жетише алат.Тиешелүү технологиялардын тынымсыз өркүндөтүлүшү, өркүндөтүлүшү жана прогресси менен антисенс нуклеиндик кислоталар, siRNA жана нуклеин кислотасы аптамерлери менен көрсөтүлгөн нуклеиндик кислота препараттары ооруну дарылоодо жана фармацевтика тармагында жаңы толкунду жаратат.

Rнегиздер:

[1] Лю Шаоцзин, Фэн Сюэцзяо, Ван Цзюнсю, Сяо Чжэнцян, Чэн Пиншэн.Менин өлкөмдө нуклеиндик кычкыл дарылардын рыноктук анализи жана каршы чаралар[J].Биологиялык инженерия кытай журналы, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Чен Вэнфэй, Ву Фухуа, Чжан Жиронг, Сун Сюн.Сатып алынган нуклеиндик кислота препараттарынын фармакологиясындагы илимий прогресс[J].Кытай фармацевтика журналы, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Ван Цзюнь, Ван Лан, Лу Цзяжэнь, Хуан Чжэнь.Сатып алынган нуклеиндик кычкыл дарылардын эффективдүүлүгүн жана изилдөө прогрессинин анализи [J].Кытай жаңы дары журналы, 2019, 28(18): 2217-2224.

Автор жөнүндө: Ша Луо, кытай медицинасынын изилдөө жана өнүктүрүү кызматкери, учурда ири ата мекендик дары-дармектерди изилдөө жана өнүктүрүү компаниясында иштейт жана жаңы кытай дарыларын изилдөө жана иштеп чыгууга умтулат.

Тектеш продуктылар:

Cell Direct RT-qPCR комплекти