Вакцина жана ден соолук конференциясында эксперттер "ар бир адам адамга чексиз ой жүгүртүүнү камсыз кылган mRNA вакциналарына көңүл бурушу керек" деп чакырышты.Демек, мРНК вакцина деген эмне?Ал кантип ачылган жана анын колдонуу мааниси кандай?Ал дүйнө жүзү боюнча курчуп жаткан COVID-19га туруштук бере алабы?Менин өлкөм mRNA вакцинасын ийгиликтүү иштеп чыктыбы?Бүгүн, келгиле, mRNA вакциналарынын өткөнү жана азыркысы жөнүндө билели.

01
mRNA вакциналарындагы мРНК деген эмне?

mRNA (Messenger RNA), башкача айтканда, кабарчы РНК, калып катары ДНКнын бир тилкесинен транскрипцияланган жана протеин синтезин жетектей турган генетикалык маалыматты алып жүрүүчү бир тилкелүү РНКнын бир түрү.Жөнөкөй тил менен айтканда, mRNA ядродогу эки тилкелүү ДНКнын бир тилкесинин генетикалык маалыматын кайталап, андан кийин цитоплазмада белокторду өндүрүү үчүн ядродон чыгат.Цитоплазмада рибосомалар мРНК боюнча кыймылдап, анын базалык ырааттуулугун окуп, аны тиешелүү аминокислотага которуп, акырында белокту пайда кылышат (1-сүрөт).

Сүрөт 1 мРНКнын иштөө процесси

02
mRNA вакцина деген эмне жана аны уникалдуу кылат?

mRNA вакциналары организмге оорунун спецификалык антигендерин коддоочу мРНКны киргизет жана антигендерди жаратуу үчүн кабыл алуучу клетканын белок синтези механизмин колдонушат, ошону менен иммундук жооп пайда болот.Адатта, спецификалык антигендердин mRNA ырааттуулугу ар кандай ооруларга ылайык түзүлүшү мүмкүн, таңгакталган жана жаңы липиддик нано алып жүрүүчү бөлүкчөлөр менен клеткаларга ташылышы мүмкүн, андан кийин адамдын рибосомаларынын mRNA ырааттуулугу оорунун антиген протеиндерин өндүрүү үчүн mRNA ырааттуулугун которуу үчүн колдонулат, алар иммундук системанын иммундук реакциясын генерациялоо үчүн иммундук система катары таанылган. ион (2-сүрөт).

Сүрөт 2. mRNA вакцинасынын in vivo эффектиси

Демек, салттуу вакциналарга салыштырмалуу мРНК вакцинасынын бул түрүнүн өзгөчөлүгү эмнеде?mRNA вакциналары эң алдыңкы үчүнчү муундагы вакциналар жана алардын туруктуулугун жогорулатуу, иммуногендүүлүгүн жөнгө салуу жана жеткирүүнүн жаңы технологияларын иштеп чыгуу үчүн кошумча изилдөөлөр талап кылынат.

Салттуу вакциналардын биринчи муунуна негизинен инактивдештирилген вакциналар жана эң көп колдонулган тирүү аттенуацияланган вакциналар кирет.Активдештирилген вакциналар адегенде вирустарды же бактерияларды өстүрүү, андан кийин аларды жылуулук же химиялык заттар (көбүнчө формалин) менен инактивациялоону билдирет;тирүү аттенуацияланган вакциналар ар кандай дарылоодон кийин алардын уулуулугун алсыратып, мутацияга учураган патогендерге тиешелүү.бирок дагы эле өзүнүн иммуногендүүлүгүн сактайт.Аны организмге эмдөө оорунун пайда болушуна алып келбейт, бирок патоген организмде өсүп, көбөйүп, организмдин иммундук реакциясын козгоп, узак мөөнөттүү же өмүр бою коргоону алууда роль ойной алат.

Жаңы вакциналардын экинчи мууну суббирдик вакциналарды жана рекомбинантты протеиндик вакциналарды камтыйт.Суббирдик вакцина – бул патогендик бактериялардын негизги коргоочу иммуноген компоненттеринен жасалган, башкача айтканда, химиялык ажыроо же контролдонуучу протеолиз аркылуу бактериялардын жана вирустардын атайын протеиндик структурасы алынып, текшерилет.Иммунологиялык активдүү фрагменттерден жасалган вакциналар;рекомбинантты протеин вакциналары ар кандай клетка экспрессия системаларында өндүрүлгөн антиген рекомбинантты белоктор.

Заманбап вакциналардын үчүнчү мууну ДНК вакциналарын жана мРНК вакциналарын камтыйт.Бул жаныбарлардын соматикалык клеткаларына белгилүү бир антигендик протеинди коддоочу вирустук гендин фрагментин (ДНК же РНК) түздөн-түз киргизүү (адамдын организмине вакцина киргизүү) жана оорунун алдын алуу жана дарылоо максатына жетүү үчүн кабыл алуучу клетканын протеин синтези системасы аркылуу антигендик протеинди өндүрүү, антигендик белоктун реакциясына каршы иммунитетти пайда кылуу.Экөөнүн ортосундагы айырма ДНК адегенде мРНКга транскрипцияланып, андан кийин белок синтезделет, мРНК түз синтезделет.

03
mRNA вакцинасынын ачылыш тарыхы жана колдонуу мааниси

mRNA вакциналары жөнүндө сөз болгондо, mRNA вакциналарынын пайда болушу үчүн бекем илимий изилдөө пайдубалын түзгөн көрүнүктүү аял окумуштуу Кати Карико жөнүндө сөз кылууга туура келет.Ал окуп жүргөндө mRNA боюнча изилдөөгө кызыккан.40 жылдан ашык илимий изилдөө карьерасында ал бир нече жолу кыйынчылыктарга дуушар болгон, илимий изилдөө фонддоруна кайрылган эмес жана туруктуу илимий позицияга ээ болгон эмес, бирок ал дайыма mRNA изилдөөсүн талап кылып келген.

Кати Карито

mRNA вакциналарынын пайда болушунда үч маанилүү түйүн бар.

Биринчи кадамда ал клетка культурасы аркылуу керектүү mRNA молекуласын өндүрүүгө жетишти, бирок ал организмде mRNA функциясын аткарууда көйгөйгө туш болду: mRNAны чычканга сайгандан кийин, аны чычкандын иммундук системасы жутуп алат.Андан кийин ал Вайсман менен таанышкан.Алар мРНКны иммундук реакциядан качуу үчүн псевдуридин деп аталган тРНКдагы молекуланы колдонушкан.][2].
Экинчи кадамда, болжол менен 2000-жылы, Профессор Питер Куллис генди өчүрүү колдонмолору үчүн siRNAны in vivo жеткирүү үчүн липиддик нанотехнологиялык LNPлерди изилдеген [3][4].Weissman уюму Карико жана башкалар.LNP in vivo мРНКнын ылайыктуу алып жүрүүчүсү болуп саналат жана терапиялык протеиндерди коддоочу мРНКны жеткирүү үчүн баалуу курал болуп калышы мүмкүн экенин аныктады жана андан кийин Зика вирусунун, ВИЧтин жана шишиктердин алдын алууда текшерилди [5] ][6][7][8].

Үчүнчү кадамда, 2010 жана 2013-жылдары Moderna жана BioNTech компаниясы андан ары өнүктүрүү үчүн Пенсильвания университетинен mRNA синтезине байланыштуу патент лицензияларын алышты.Каталин ошондой эле 2013-жылы mRNA вакциналарын өнүктүрүү үчүн BioNTech компаниясынын улук вице-президенти болгон.

Бүгүнкү күндө mRNA вакциналарын жугуштуу ооруларда, шишиктерде жана астмада колдонсо болот.Дүйнө жүзү боюнча COVID-19 күчөгөн учурда, mRNA вакциналары авангард катары роль ойношу мүмкүн.

04
mRNA вакцинасынын COVID-19да колдонуу перспективасы

Дүйнөлүк COVID-19 эпидемиясы менен өлкөлөр эпидемияны ооздуктоо үчүн вакцинаны иштеп чыгуу үчүн катуу иштеп жатышат.Вакцинанын жаңы түрү катары мРНК вакцинасы жаңы таажы эпидемиясынын пайда болушунда башкы ролду ойноду.Көптөгөн алдыңкы журналдар SARS-CoV-2 жаңы коронавирусундагы мРНКнын ролун билдиришкен (3-сүрөт).

Сүрөт 3 Жаңы коронавирустун алдын алуу үчүн mRNA вакциналары жөнүндө отчет (NCBIден)

Биринчиден, көптөгөн илимпоздор чычкандардагы жаңы коронавируска каршы mRNA вакцинасынын (SARS-CoV-2 mRNA) изилдөөлөрү жөнүндө билдиришти.Мисалы: липиддик нанобөлүкчөлөр менен капсулдалган-нуклеозиддер менен модификацияланган mRNA (mRNA-LNP) вакцинасы, бир дозалык инъекция күчтүү типтеги 1 CD4+ T жана CD8+ T клеткаларынын жоопторун, плазманын жана эстутум В клеткасынын узакка созулган жоопторун, ошондой эле бекем жана туруктуу антителолордун нейтралдаштыруучу реакциясын жаратат.Бул mRNA-LNP вакцинасы COVID-19[9][10]га каршы келечектүү талапкер экенин көрсөтүп турат.

Экинчиден, кээ бир илимпоздор SARS-CoV-2 mRNA жана салттуу вакциналардын таасирин салыштырышкан.Рекомбинантты протеин вакциналары менен салыштырганда: мРНК вакциналары герминалдык борборго жооп берүү, Tfh активдештирүү, антитело өндүрүшүн нейтралдаштыруу, өзгөчө эстутум В клеткалары жана узак плазма клеткалары [11] боюнча протеиндик вакциналардан алда канча жогору.

Андан кийин, SARS-CoV-2 mRNA вакцинасына талапкерлер клиникалык сыноолорго киришкенде, вакцинаны коргоонун кыска мөөнөтүнө байланыштуу кооптонуулар пайда болду.Окумуштуулар mRNA-RBD деп аталган нуклеозиддер менен модификацияланган mRNA вакцинасынын липид-капсулаланган түрүн иштеп чыгышты.Бир жолу инъекция күчтүү нейтралдаштыруучу антителолорду жана клеткалык жоопторду жаратышы мүмкүн жана 2019-nCoV жуккан моделдик чычкандарды дээрлик толугу менен коргой алат, бейтараптандыруучу антителолордун жогорку деңгээли жок дегенде 6,5 ай сакталат.Бул маалыматтар mRNA-RBD бир дозасы SARS-CoV-2 чакырыгынан узак мөөнөттүү коргоону камсыз кылат [12].
Ошондой эле окумуштуулар BNT162b вакцинасы сыяктуу COVID-19га каршы жаңы коопсуз жана натыйжалуу вакциналарды иштеп чыгуунун үстүндө иштеп жатышат.Макакаларды SARS-CoV-2ден коргоп, төмөнкү дем ​​алуу жолдорун вирустук РНКдан коргоп, күчтүү антителолорду жаратып, оорунун күчөшүнүн белгилерин көрсөткөн эмес.Учурда эки талапкер I фазадагы сыноолордо бааланып жатат, ал эми дүйнөлүк II/III фазадагы сыноолордо да баалоо жүрүп жатат жана арыз берүү аз эле калды [13].

05
mRNA вакцинасынын дүйнөдөгү абалы

Учурда BioNTech, Moderna жана CureVac mRNA терапиясы боюнча дүйнөдөгү алдыңкы үч лидер катары белгилүү.Алардын арасында BioNTech жана Moderna жаңы таажы вакцинасын изилдөө жана иштеп чыгуунун алдыңкы сабында.Moderna mRNA менен байланышкан дары-дармектерди жана вакциналарды изилдөөгө жана иштеп чыгууга басым жасап келет.COVID-19 фазасынын III сыноо вакцинасы mRNA-1273 компаниянын эң тез өнүгүп жаткан долбоору.BioNTech ошондой эле дүйнөдөгү алдыңкы mRNA дары жана вакцина изилдөө жана өнүктүрүү компаниясы болуп саналат, жалпысынан 19 mRNA дары/вакцинасы бар, алардын 7си клиникалык баскычка өткөн.CureVac mRNA препараттарын/вакциналарын изилдөөгө жана иштеп чыгууга басым жасап келет жана шишиктерге, жугуштуу ооруларга жана сейрек кездешүүчү ооруларга көңүл буруп, GMP ылайык келүүчү РНК өндүрүш линиясын түзгөн дүйнөдөгү биринчи компания.

Тектеш продуктылар:RNase ингибитору
Негизги сөздөр: miRNA вакцинасы, РНК изоляциясы, РНК экстракциясы, RNase ингибитору

Шилтемелер: 1.К Карико, Бакштейн М, Ни Х, ж.б.Толл сыяктуу рецепторлор тарабынан РНКны таанууну басуу: нуклеозиддик модификациянын таасири жана РНКнын эволюциялык келип чыгышы [J].Иммунитет, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, Welsh FA, et al.Псевдоуридиндин мРНКга кошулушу котормо жөндөмдүүлүгүн жана биологиялык туруктуулугун жогорулатуу менен жогорку иммуногендик векторду берет[J].Молекулярдык терапия, 2008.3.Чон А, Куллис PR.Липосома технологияларындагы акыркы жетишкендиктер жана алардын системалуу ген жеткирүү үчүн колдонмолору [J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30 (1-3): 73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.siRNA Therapeutics [J] клиникалык которуу үчүн Lipid Nanoparticle технологиясы.Химиялык изилдөөлөрдүн эсептери, 2019, 52(9).5.Карико, Каталин, Мадден жана башкалар.Ар кандай жолдор менен чычкандарга липиддик нанобөлүкчөлөр менен жеткирилген нуклеозиддер менен модификацияланган мРНКнын экспрессия кинетикасы [J].Controlled Release Journal of Controlled Release Society расмий журналы, 2015.6.Зика вирусун бир аз дозадагы нуклеозиддер менен модификацияланган mRNA вакцинациясы [J] менен коргоо.Nature, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.Нуклеозиддер менен модификацияланган мРНКны коддоочу кеңири нейтралдаштыруучу антителолорду башкаруу гумандаштырылган чычкандарды HIV-1 чакырыгынан коргойт [J].Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L, et al.mRNA-коддолгон биспецификалык антителолор [J] менен чычкандардагы чоң шишиктерди жок кылуу.Nature Medicine, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.COVID-19[J]га каршы термостабилдүү мРНК вакцинасы.Клетка, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, ж.б.Нуклеозиддик модификацияланган mRNA вакциналары менен бирдиктүү иммунизация чычкандарда SARS-CoV-2ге каршы күчтүү клеткалык жана гуморалдык иммундук жоопторду жаратат - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG, et al.SARS-CoV-2 mRNA вакциналары нейтралдаштыруучу антителолордун пайда болушуна байланыштуу күчтүү антигенге спецификалык герминалдык борбордун жоопторуна көмөктөшөт.Иммунитет, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, ж.б.Бир дозалык mRNA вакцинасы hACE2 трансгендик чычкандары үчүн SARS-CoV-2[J]ден узак мөөнөттүү коргоону камсыз кылат.Жаратылыш байланыштары.13.Фогель А.Б., Каневский I, Йе С жана башкалар.Иммуногендик BNT162b вакциналары резус-макактарды SARS-CoV-2[J]ден коргойт.Nature, 2021:1-10.