Пфайзердин COVID үчүн mRNA вакцинасы рибонуклеиндик кислотаны (РНК) терапиялык максат катары колдонууга болгон ышкысын кайра жандырды.Бирок, кичинекей молекулалар менен РНКны бутага алуу өтө кыйын.

РНКда төрт гана курулуш материалы бар: аденин (А), цитозин (С), гуанин (G) жана ДНКда табылган тиминдин (Т) ордуна урацил (U).Бул дары-дармектердин тандалмалыгын дээрлик жеңе алгыс тоскоолдук кылат.Ал эми протеиндерди түзүүчү 22 табигый аминокислоталар бар, бул протеинге багытталган дарылардын көбү эмне үчүн салыштырмалуу жакшы тандалма касиетке ээ экенин түшүндүрөт.

РНКнын түзүлүшү жана кызматы

Белоктор сыяктуу РНК молекулалары төмөнкү сүрөттө көрсөтүлгөндөй, экинчи жана үчүнчү даражадагы түзүлүшкө ээ.Алар бир чынжырлуу макромолекулалар болгону менен, базалык жупташуу дөңсөөлөрдү, илмектерди жана спиралдарды пайда кылганда алардын экинчилик структурасы калыптанат.Андан кийин үч өлчөмдүү бүктөлүү РНКнын үчүнчү даражадагы түзүлүшүнө алып келет, бул анын туруктуулугу жана иштеши үчүн абдан маанилүү.

Сүрөт 1. РНКнын түзүлүшү

РНКнын үч түрү бар:

• Кабарчы РНК (мРНК)ДНКдан генетикалык маалыматты транскрипциялайт жана рибосомага базалык ырааттуулук катары которулат;л
• Рибосомалык РНК (рРНК)рибосомалар деп аталган белокту синтездөөчү органеллдердин бир бөлүгү болуп саналат, алар цитоплазмага чыгарылат жана мРНКдагы маалыматты белокторго которууга жардам берет;
• Трансфер РНК (tRNA)мРНК менен белокту түзгөн аминокислота чынжырынын ортосундагы байланыш болуп саналат.

РНКны терапиялык максат катары максаттоо абдан жагымдуу.Биздин геномдун 1,5%ы гана протеинге, ал эми 70%-90% РНКга транскрипцияланат экени аныкталган.РНК молекулалары бардык тирүү организмдер үчүн эң маанилүү.Фрэнсис Криктин «борбордук догмасына» ылайык, РНКнын эң маанилүү ролу – ДНКдагы генетикалык маалыматты протеиндерге айландыруу.Мындан тышкары, РНК молекулалары дагы башка кызматтарга ээ, анын ичинде:

• Белок синтезинде адаптер молекулаларынын ролун аткаруу;л
• ДНК менен рибосоманын ортосунда кабарчы катары кызмат кылуу;л
• Алар бардык тирүү клеткаларда генетикалык маалыматты алып жүрүүчүлөр;л
• жаңы протеиндерди синтездөө үчүн зарыл болгон туура аминокислоталардын рибосомалык тандоого көмөк көрсөтүүin vivo.

Антибиотиктер

1940-жылдардын башында ачылганына карабастан, көптөгөн антибиотиктердин аракет механизми 1980-жылдардын аягына чейин ачыкталган эмес.Антибиотиктердин чоң үлүшү бактериялык рибосомаларга байланып, алардын тиешелүү протеиндерди түзүшүнө жол бербөө үчүн, ошону менен бактерияларды өлтүрөрү аныкталган.

Мисалы, аминогликозиддик антибиотиктер 30S рибосомасынын суббирдигине кирген 16S рРНКнын А-сайты менен байланышып, андан кийин белок синтезине кийлигишип, бактериянын өсүшүнө тоскоол болуп, акыры клетканын өлүмүнө алып келет.A-сайты aminoacyl сайтын билдирет, ошондой эле tRNA кабыл алуучу сайт катары белгилүү.сыяктуу аминогликозиддердин ортосундагы деталдуу өз ара аракеттенүүпаромомицин, жана А-сайтыE. coliРНК төмөндө көрсөтүлгөн.

Сүрөт 2. Паромомицин менен А-сайттын өз ара аракеттенүүсүE. coliРНК

Тилекке каршы, көптөгөн A-сайт ингибиторлору, анын ичинде аминогликозиддик дарылар, коопсуздук маселелери, мисалы, нефротоксиктик, дозага көз каранды жана өзгөчө кайтарылгыс ototoxicity.Бул уулуу заттар РНКнын кичинекей молекулаларын таануу үчүн аминогликозиддик дарылардын тандалмалыгынын натыйжасы.

Төмөнкү сүрөттө көрүнүп тургандай: (а) бактериялардын түзүлүшү, (б) адамдын клетка кабыкчасы жана (в) адамдын митохондриялык А-сайты абдан окшош болгондуктан, А-сайттын ингибиторлору алардын бардыгы менен байланышат.

Сүрөт 3. тандалбаган А-сайт ингибиторунун байланышы

Тетрациклин антибиотиктери рРНКнын А-сайтына да бөгөт коёт.Алар Mg менен комплекстүү 30S бөлүкчөсүндөгү спиралдуу аймакка (H34) кайра байланышып, бактериалдык протеин синтезин тандап тоскоол кылышат.²⁺.

Башка жагынан алганда, макролиддик антибиотиктер бактериялык рибосома туннелинин жаңы пайда болгон пептиддер үчүн (NPET) чыгуучу жерине (E-сайт) жакын байланышып, аны жарым-жартылай бөгөттөп, ошону менен бактериялык протеин синтезин тоскоол кылат.Акыр-аягы, оксазолидинон сыяктуу антибиотиктерлинезолид(Zyvox) 23S рРНК нуклеотиддери менен курчалган бактериялык 50S рибосомалык суббирдиктеги терең жарака менен байланышат.

Антисенстик олигонуклеотиддер (ASO)

Антисенс препараттары РНКга багытталган химиялык модификацияланган нуклеиндик кислота полимерлери.Алар максаттуу mRNA менен байланышуу үчүн Уотсон-Крик базалык жупташууга таянышат, натыйжада гендин тыйылышына, стерикалык блокадага же сплайсингдин өзгөрүшүнө алып келет.АСОлор клетканын ядросундагы пре-РНКлар жана цитоплазмадагы жетилген мРНКлар менен өз ара аракеттене алышат.Алар экзондорду, интрондорду жана которулбаган аймактарды (UTR) бутага алат.Бүгүнкү күнгө чейин, ондон ашык ASO дары FDA тарабынан бекитилген.

Сүрөт 4. Антисенс технологиясы

РНКга багытталган кичинекей молекулалуу дарылар

2015-жылы Novartis алар U1-pre-mRNAнын ассоциациясын күчөтүп, SMA чычкандарын куткарат Branaplam деп аталган SMN2 сплайсинг жөнгө салгычын тапканын билдирди.

Башка жагынан алганда, PTC / Roche анын Risdiplam (Evrysdi) SMA дарылоо үчүн 2020-жылы FDA тарабынан бекитилген.Branaplam сыяктуу, Risdiplam да функционалдык SMN протеиндерди өндүрүү үчүн тиешелүү SMN2 гендердин сплайсин жөнгө салуу менен иштейт.

РНК деградаторлор

RBM РНК-милдеттүү протеинди билдирет.Негизи, индол сульфаниламид молекулалык жабышчаак болуп саналат.Ал RBM39ду CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin лигазасына тандап алуу менен RBM39 полиубиквитинациясын жана белоктун бузулушун шарттайт.RBM39 генетикалык түгөнүшү же сульфаниламиддик деградациясы геном боюнча олуттуу сплайсингдик аномалияларды жаратып, акырында клетканын өлүмүнө алып келет.

RNA-PROTACs РНК-байланыштуу белокторду (RBPs) бузуу үчүн иштелип чыккан.PROTAC РНК жана RBPs менен байланыштырат РНК лиганда менен E3 ligase лиганд, туташтыруу үчүн шилтемени колдонот.RBP белгилүү бир олигонуклеотид ырааттуулугу менен байланыша ала турган структуралык домендерди камтыгандыктан, РНК-PROTAC кызыккан протеин (POI) үчүн лиганд катары олигонуклеотиддердин ырааттуулугун колдонот.Акыркы натыйжа - RBPs деградациясы.

Жакында Скриппс Океанография институтунун профессору Мэттью Дисней РНКны ойлоп тапкан.рибонуклеазага багытталган химералар (RiboTACs).RiboTAC - бул RNase L лигандын жана РНК лигандын линкер менен байланыштырган гетерофункционалдык молекула.Ал атайын РНК максаттарына эндогендик RNase L жалдап, андан кийин уюлдук нуклеин кислотасынын ажыратуу механизмин (RNase L) колдонуп РНКны ийгиликтүү жок кыла алат.

Изилдөөчүлөр кичинекей молекулалар менен РНК максаттарынын ортосундагы өз ара аракеттенүү жөнүндө көбүрөөк билген сайын, келечекте бул ыкманы колдонгон дагы дарылар пайда болот.